“由于缺乏安全有效的药物来改变黑色素的生成，因此纠正人类皮肤色素沉着的疾病非常困难。但是，这项研究中发现的信息表明，通过使用性激素衍生物选择性地影响天然黑色素的产生机制，我们可能能够开发出纠正此类疾病的疗法，”宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院皮肤病学助理教授托德·W·里德基医学博士说。“此外，了解如何在不使用有害紫外线或有毒化学物质的情况下控制肤色，可能会对化妆品行业产生重大影响，目前世界上有很多人花费数十亿美元来尝试使自己的自然肤色变浅或变暗，但这种尝试往往不成功或潜在危险。专门针对皮肤细胞中天然色素生成途径的药物的开发可能是当今经常使用的晒黑床和漂白霜的一种更安全，更有效的替代品。”

尽管控制皮肤颜色的分子信号是多种多样且复杂的，但观察到孕妇经常会经历肤色变化，这向科学家表明，性激素可能参与其中。但是，由于怀孕期间许多激素和其他分子的含量发生了变化，因此研究人员很难确定哪种或哪种组合可能导致色素沉着的变化。孕妇面部皮肤变黑已有2000多年的记录，这是一个长期未解决的问题。但是，当科学家注意到妇女服用避孕药时有时脸上会出现深色的皮肤色素，这些避孕药只含有雌激素和孕激素的衍生物，因此给科学家们一个线索。

雌激素鞣剂，孕酮减轻

在这项研究中，人类黑色素细胞-产生皮肤色素黑色素的细胞-暴露于怀孕期间通常见到的雌激素水平。细胞通过增加黑色素的产生作出反应。乙炔雌二醇（一种通常用于避孕药的雌激素的合成变体）具有类似的作用。奇怪的是，通常会阻止雌激素作用的他莫昔芬药物也会使皮肤变黑。四天后，细胞中的黑色素含量增加了200％至300％，这代表皮肤中明显的晒黑反应。黑色素的光吸收特性使其能够在损害其他皮肤细胞之前，阻止阳光中的大部分紫外线辐射。

在许多组织中，孕激素可抵消雌激素的作用。与此相一致，当黑素细胞暴露于孕激素时，黑色素的生成减少，从而使皮肤变亮。

寻找受体

结果引发了一个问题：雌激素和孕激素如何发挥这种作用？

在正常的日光驱动的晒黑反应中，紫外线损害会触发黑色素细胞刺激激素（MSH）的产生，该激素是一种短蛋白（肽），可结合并激活黑色素细胞上的另一种蛋白质，黑皮质素1受体（MC1R）。 。MC1R的激活触发了黑色素细胞内特定信号的进一步级联，最终导致黑色素生成的增加。

研究人员发现，雌激素上调，而孕酮下调大多数由MSH刺激的相同信号级联。但是，目前尚不清楚激素是如何引起这些作用的，因为雌激素和孕激素均未作用于MC1R。故事进一步复杂化，也没有证据表明黑素细胞表达经典的雌激素和孕激素受体（ER / PR），已知这些激素负责其他组织中的许多性类固醇激素作用。ER / PR受体也与由MC1R激活的信号分子没有直接的联系。

但是，进一步的测试表明，黑素细胞表达一种单独的非经典雌激素受体GPER，以及一种非经典孕激素受体PAQR7。以前尚未在黑素细胞中研究过这两种受体，但这项新研究的结果是删除了受体，从而消除了雌激素和孕激素的作用，证实了新受体对皮肤色素的作用。宾夕法尼亚大学的科学家还利用了不结合ER / PR（但仍结合非经典受体）的雌激素和孕激素合成衍生物通过GPER增强皮肤色素，或通过PAQR7降低皮肤色素。

作为开发疗法的第一步，研究人员纯化了选择性的GPER活化化合物，并将其以乳膏形式涂在小鼠的耳朵上。该处理在三周内将黑色素水平提高了约60％，从而导致小鼠皮肤明显变黑。

现在，该团队希望与宾夕法尼亚大学Merriam化学教授Jeffrey Winkler博士的实验室合作，开发出GPER和PAQR7受体的优化活化剂或“激动剂”，以最终在人体临床中进行测试审判。

该小组还正在研究可能影响黑色素生成的黑色素细胞上的其他受体。例如，某些炎症会导致皮肤异常变黑，黑素细胞会表达炎症信号分子介质（如组胺）的受体。

Ridky实验室的研究生Christopher A. Natale说：“我们开始发现黑素细胞整合了多种受体的信号来调节色素生成，这将帮助我们建立一个更完整的色素沉着调节模型。”该研究的作者。